中藥注射劑安全性的關(guān)鍵在于規(guī)范使用

　中藥注射劑自從20世紀(jì)40年代誕生以來(lái)，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期發(fā)展，為保障患者的生命健康作出了巨大貢獻(xiàn)，已經(jīng)成為臨床用藥*的一個(gè)門(mén)類(lèi)。然而，近年來(lái)，與中藥注射劑相關(guān)的藥物損害事件頻頻發(fā)生，魚(yú)腥草、刺五加、舒血寧、茵梔黃、雙黃連……這一系列事件，使不少人對(duì)中藥注射劑的安全性產(chǎn)生了懷疑，在北京的個(gè)別醫(yī)院，中藥注射劑甚至被清除出了藥房。與此同時(shí)，眾多業(yè)內(nèi)人士紛紛指出，中藥注射劑安全性的關(guān)鍵在于規(guī)范使用。

　　中藥注射劑不良反應(yīng)低于西藥

　　提起中藥注射劑的不良反應(yīng)，北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門(mén)醫(yī)院院長(zhǎng)王耀獻(xiàn)給出了兩組數(shù)據(jù)。

　　*組數(shù)據(jù)是北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的統(tǒng)計(jì)資料，該資料顯示，在北京市去年發(fā)生的藥品不良反應(yīng)事件中，化學(xué)藥占86.7%，中成藥占11.9%（其中71.9%是中藥注射劑），生物藥占1.4%。王耀獻(xiàn)說(shuō)，這組數(shù)據(jù)表明，中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于化學(xué)藥。

　　王耀獻(xiàn)給出的第二組數(shù)據(jù)，是北京東直門(mén)醫(yī)院中藥注射劑使用及不良反應(yīng)發(fā)生情況的統(tǒng)計(jì)資料。東直門(mén)醫(yī)院使用的中藥注射劑共有26個(gè)品種，中藥注射劑在住院患者中的使用率達(dá)到51%，在呼吸科等個(gè)別科室甚至達(dá)到了90%，而全院每年與中藥注射劑有關(guān)的不良反應(yīng)只有40例左右，而且多為輕微的過(guò)敏反應(yīng)。比如清開(kāi)靈注射液，去年共有1400多名患者使用，用量近3萬(wàn)支，只出現(xiàn)了3例不良反應(yīng)，而且僅僅是輕微的皮疹、頭疼等癥狀。舒血寧注射液，該院去年共有1357名患者使用，用量多達(dá)95000支，但沒(méi)有發(fā)生一例不良反應(yīng)。王耀獻(xiàn)說(shuō)，這組數(shù)據(jù)表明，中藥注射劑的安全性是有保障的。

　　王耀獻(xiàn)說(shuō)，對(duì)近年來(lái)發(fā)生的與中藥注射劑有關(guān)的藥物損害事件進(jìn)行分析可以發(fā)現(xiàn)，這些事件的發(fā)生，與藥物本身的質(zhì)量和安全性沒(méi)有太大關(guān)系，除了與患者的特殊體質(zhì)有關(guān)外，更重要的是由于不合理用藥等原因造成的。比如：刺五加事件是由于藥物在儲(chǔ)存過(guò)程中受到污染所引起；雙黃連注射劑事件是因?yàn)獒t(yī)院將雙黃連注射劑與頭孢、林可霉素等多種抗生素聯(lián)合使用造成的；茵梔黃事件是由于錯(cuò)誤地將治療肝炎性黃疸的藥物用在了新生兒身上，而且使用的是成人的劑量。前不久，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心通報(bào)了穿琥寧、炎琥寧的安全性問(wèn)題，調(diào)查表明，也是由于超劑量使用造成的。

　　“可見(jiàn)，中藥注射劑的不良事件大多是人為因素造成的，是可以避免的。因此，中藥注射劑的合理使用至關(guān)重要。”王耀獻(xiàn)指出。

　　國(guó)家局食品藥品稽查專(zhuān)員毛振賓說(shuō)，生產(chǎn)環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制，以及使用環(huán)節(jié)的正確用藥，都與中藥注射劑的安全性密切相關(guān)。中醫(yī)藥理論博大精深，但各級(jí)醫(yī)生水平參差不齊，而中藥注射劑在基層農(nóng)村和邊遠(yuǎn)地區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用較多，由于基層醫(yī)務(wù)人員專(zhuān)業(yè)水平的局限，不合理用藥的現(xiàn)象相對(duì)較多，因此，與中藥注射劑相關(guān)的損害事件在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)更為多見(jiàn)。

　　另外，中藥注射劑中的相當(dāng)一部分是在由西醫(yī)使用，而不少西醫(yī)對(duì)中醫(yī)藥理論缺乏足夠的了解，這也給中藥注射劑的使用安全性帶來(lái)了隱患。

　　記者在采訪中了解到這樣一個(gè)病例：河南某醫(yī)院的副院長(zhǎng)患了上呼吸道感染，自己拿了病毒靈、頭孢、清開(kāi)靈注射液等藥物讓護(hù)士給自己進(jìn)行靜脈輸液，兩個(gè)半小時(shí)后，這名副院長(zhǎng)死亡。經(jīng)有關(guān)部門(mén)調(diào)查，此次事件的原因正是不合理的多種藥物聯(lián)用。

　　神威藥業(yè)是一家以中藥注射劑為主導(dǎo)產(chǎn)品的企業(yè)。該集團(tuán)董事長(zhǎng)李振江告訴記者，中藥注射劑具有療效確切、作用迅速、不產(chǎn)生耐藥性等突出優(yōu)點(diǎn)，拓展了中藥的使用范圍，在治療危重疾病、病毒感染性疾病、心腦血管疾病、腫瘤等現(xiàn)代多發(fā)病領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，特別是在治療疑難雜癥方面獨(dú)樹(shù)一幟，已成為臨床*藥品。

　　毛振賓也談到，中藥注射劑自誕生以來(lái)，在急危重癥的救治方面發(fā)揮了很大作用，尤其對(duì)于心血管系統(tǒng)疾病患者的救治來(lái)說(shuō)，中藥注射劑更是具有不可替代的作用，因此，應(yīng)積極扶持其發(fā)展。

　　生產(chǎn)過(guò)程層層嚴(yán)控保證質(zhì)量

　　在不少人的想像中，中藥生產(chǎn)企業(yè)恐怕仍然是手工操作的小作坊。實(shí)際上，隨著科技的發(fā)展，中藥生產(chǎn)早已實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化，在中藥生產(chǎn)企業(yè)，各種的生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)技術(shù)都已應(yīng)用到生產(chǎn)中，科研水平也不斷提高。 

　　記者在正大青春寶藥業(yè)有限公司看到，寬敞明亮的生產(chǎn)車(chē)間里，中藥注射劑的生產(chǎn)*實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化，的程控化提取設(shè)備如雙效濃縮器等。據(jù)了解，中藥注射劑是該公司的主要?jiǎng)┬?，多年?lái)，該公司在其生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、基礎(chǔ)與臨床研究、中藥提取及分離、生產(chǎn)裝備等方面投入資金達(dá)5億元，已經(jīng)建立起了“原液提取自動(dòng)化、分封包裝機(jī)械化、藥液輸送管道化”的現(xiàn)代化生產(chǎn)流程。

　　在中藥注射劑質(zhì)量控制方面，正大青春寶副總裁王治提出了“緊湊型過(guò)程控制”的理念。王治說(shuō)，綜觀中藥注射劑與化藥注射劑的不同點(diǎn)，在生產(chǎn)控制方面，化藥注射劑是不斷地以中間體按處方量投料，因此，它是走一段，停一下，調(diào)整一下，再走一段，是有固體狀態(tài)也有液體狀態(tài)的多個(gè)短途“賽程”的疊加，而中藥注射劑是按照處方量一次性投料，因此，它在液體狀態(tài)下就像一個(gè)“馬拉松”長(zhǎng)跑。從結(jié)果看，中藥注射劑的結(jié)果在批次之間的差距上肯定會(huì)大于化藥注射劑，也就是中藥注射劑的“中間控制”難度、重要性都大于化藥注射劑。在藥品本身特性方面，絕大多數(shù)化藥注射劑“不怕微生物”，甚至本身都有“抗菌”作用，即使遭到微生物的污染，也不過(guò)是增加一點(diǎn)熱原負(fù)荷而已，而中藥注射劑中的絕大多數(shù)本身都是良好的“培養(yǎng)基”，一旦遭到微生物的污染，就會(huì)造成產(chǎn)品不合格，進(jìn)而引起藥害事件?；谏鲜鲈?，穩(wěn)定中藥針劑質(zhì)量要用“緊湊型過(guò)程控制”，即減少中藥針劑制造過(guò)程的液體狀態(tài)在各工序的停留。

　　那么，實(shí)行“緊湊型”控制要達(dá)到什么目的？王治說(shuō)，一是減少液體狀態(tài)下細(xì)菌的培養(yǎng)時(shí)間，以減少終產(chǎn)品中的熱原負(fù)荷；二是減少液體狀態(tài)下的不可知的化學(xué)反應(yīng)。為了實(shí)現(xiàn)“緊湊型過(guò)程控制”，該公司從工藝流程、設(shè)備、人員等各個(gè)環(huán)節(jié)入手，采取了一系列措施。比如，為了保證原輔料質(zhì)量的均一性，該公司固定了原料產(chǎn)地，組建了全自動(dòng)的中藥提取車(chē)間，基本排除了人為的操作誤差；并引進(jìn)了的注射用水生產(chǎn)設(shè)備。

　　李振江說(shuō)：“中藥注射劑生產(chǎn)有‘五高’，門(mén)檻高、標(biāo)準(zhǔn)高、質(zhì)量要求高、員工素質(zhì)要高、管理水平要高，是所有中藥品種中工藝復(fù)雜，技術(shù)含量高，質(zhì)量要求嚴(yán)的品種。一支針兩條命，一條是患者的生命，一條是企業(yè)的生命。”

　　中藥材質(zhì)量是中藥注射劑質(zhì)量的基礎(chǔ)，神威藥業(yè)始終恪守“產(chǎn)地進(jìn)貨、直接進(jìn)貨、進(jìn)地道貨”的原則，直接到地道產(chǎn)地定點(diǎn)采購(gòu)藥材。對(duì)于使用量較大的中藥材，神威藥業(yè)建立了種植基地，嚴(yán)格按照GAP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)劃建設(shè)，從藥材種植地的生態(tài)環(huán)境、育種、種植，直到采收、加工、運(yùn)輸、儲(chǔ)藏的每一個(gè)環(huán)節(jié)，都納入規(guī)范化管理。要求供應(yīng)商規(guī)范中藥材采收、加工，杜絕一些不良的加工方法。要求供應(yīng)商按該公司標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初加工及儲(chǔ)存，如板藍(lán)根要去蘆頭，紅參、麥冬必須建設(shè)陰涼庫(kù)儲(chǔ)存等。在藥材入廠檢驗(yàn)方面，神威藥業(yè)制定了高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，增加了中紅外光譜、指紋圖譜、重金屬、二氧化硫、農(nóng)藥殘留等質(zhì)量控制項(xiàng)目，以確保企業(yè)使用的是中藥材。該公司搜集了上千種藥材的真品、偽品、次品標(biāo)本，作為驗(yàn)收藥材對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)，并聘請(qǐng)河北省中藥鑒定專(zhuān)家對(duì)購(gòu)進(jìn)的中藥材進(jìn)行把關(guān)，杜絕了假劣藥材的進(jìn)廠。神威集團(tuán)還對(duì)供應(yīng)商實(shí)行了不定期的突擊檢查，對(duì)不合格供應(yīng)商及時(shí)淘汰。

　　神威藥業(yè)擁有的中藥提取全過(guò)程自動(dòng)控制生產(chǎn)線，這條生產(chǎn)線采用工業(yè)集成和自動(dòng)控制技術(shù)，將動(dòng)態(tài)逆流提取、超臨界萃取、大孔樹(shù)脂吸附等工藝組合運(yùn)用到中藥提取生產(chǎn)過(guò)程中，并采用計(jì)算機(jī)集散控制技術(shù)，針對(duì)不同藥材及藥材不同的有效部位，設(shè)置了溫度、壓力、時(shí)間、液位、濃度等生產(chǎn)工藝參數(shù)，*由計(jì)算機(jī)完成相應(yīng)動(dòng)作，從而實(shí)現(xiàn)整個(gè)中藥材提取、純化、濃縮、分離生產(chǎn)過(guò)程的自動(dòng)化，確保生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性，批次之間的產(chǎn)品質(zhì)量均一，大限度地減少人為污染和差錯(cuò)。

　　李振江說(shuō)，神威藥業(yè)對(duì)原輔料中藥材、各工序半成品以及終成品，都制定了高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。比如：注射液中可見(jiàn)異物的檢驗(yàn)，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)是每20支中有一支不合格則判定整批產(chǎn)品不合格，而神威藥業(yè)規(guī)定每200支中有一支不合格則整批產(chǎn)品判定為不合格，比國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)高了10倍。

　　提高標(biāo)準(zhǔn) 合理使用

　　近年來(lái)，中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)越來(lái)越重視科研投入。比如正大青春寶與浙江大學(xué)的科研合作已經(jīng)有10多年，聯(lián)合承擔(dān)了國(guó)家“九五”科技攻關(guān)重點(diǎn)項(xiàng)目“參麥注射液現(xiàn)代化示范研究”，圍繞化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)、工藝優(yōu)化、指紋圖譜、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高等對(duì)參麥注射液等中藥注射劑開(kāi)展了一系列的技術(shù)研究和開(kāi)發(fā)；共同承擔(dān)了國(guó)家“十五”科技攻關(guān)項(xiàng)目“指紋圖譜應(yīng)用示范研究”和“70種中藥注射劑指紋圖譜研究及其技術(shù)平臺(tái)的建立”、浙江省重大科技專(zhuān)項(xiàng)“中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)及生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量監(jiān)測(cè)”和“丹參注射液質(zhì)量控制技術(shù)研究”等一系列科研項(xiàng)目，取得了豐碩成果。他們的研究基本明確了參麥注射液化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，發(fā)展了色譜指紋圖譜與含量測(cè)定相結(jié)合的質(zhì)量控制方法，相關(guān)研究成果獲2004年國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

　　神威藥業(yè)投入上億元對(duì)中藥注射劑進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高工作，分別與北京大學(xué)、清華大學(xué)、第二軍醫(yī)大學(xué)、中國(guó)藥科大學(xué)、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、上海藥物所等科研單位合作，對(duì)所有注射劑品種進(jìn)行物質(zhì)基礎(chǔ)、藥學(xué)、毒理學(xué)方面研究以及臨床安全性和有效性研究。指紋圖譜技術(shù)是中藥注射劑質(zhì)量控制的重要手段，神威對(duì)所有中藥注射劑所有批次所涉及的藥材、中間體、成品都進(jìn)行指紋圖譜、重金屬、農(nóng)藥殘留項(xiàng)目測(cè)定，研究建立了藥材、中間體、成品的液相指紋圖譜。 

　　有業(yè)內(nèi)人士指出，中藥注射劑行業(yè)要獲得長(zhǎng)足發(fā)展，除了生產(chǎn)企業(yè)要做好科研攻關(guān)與標(biāo)準(zhǔn)提高等工作以外，臨床得到合理使用也非常關(guān)鍵。

　　“由于中藥注射劑大多成分復(fù)雜，因此，在使用的過(guò)程中，要特別注意合理應(yīng)用。”王耀獻(xiàn)說(shuō)。

　　據(jù)王耀獻(xiàn)介紹，中藥注射劑要遵循“辨證用藥”的原則。中藥注射劑的使用離不開(kāi)中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，它是“辨證論治”而不是“辨病論治”，比如清開(kāi)靈注射液，適應(yīng)于熱證發(fā)熱，如果用于寒證發(fā)熱，就違背了中醫(yī)藥的用藥原則，容易發(fā)生不良反應(yīng)。使用中藥注射劑要避免聯(lián)合用藥、超劑量使用和長(zhǎng)期使用。長(zhǎng)期使用中藥注射劑，容易導(dǎo)致藥物成分在體內(nèi)蓄積而發(fā)生不良反應(yīng)，特別是有一定毒性或在體內(nèi)代謝較慢的藥物，更要注意。另外，藥物配置時(shí)間、滴注速度等方面的操作都要規(guī)范，否則同樣可能導(dǎo)致?lián)p害。

　　國(guó)家食品藥品監(jiān)管局非常重視中藥注射劑的安全性問(wèn)題，于今年1月份下發(fā)了《關(guān)于開(kāi)展中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》。今年7月20日，國(guó)家食品藥品監(jiān)管局召開(kāi)中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)電視會(huì)議，對(duì)中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作進(jìn)行了動(dòng)員和部署。會(huì)議指出，中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作將緊緊圍繞保障藥品安全這個(gè)核心，從風(fēng)險(xiǎn)排查、綜合評(píng)價(jià)、提高標(biāo)準(zhǔn)三個(gè)層面開(kāi)展工作。在生產(chǎn)企業(yè)全面開(kāi)展生產(chǎn)及質(zhì)量控制環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)排查的基礎(chǔ)上，國(guó)家局會(huì)分期分批組織對(duì)重點(diǎn)品種進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)。同時(shí)，國(guó)家局將把中藥注射劑作為標(biāo)準(zhǔn)提高計(jì)劃的重點(diǎn)領(lǐng)域，加快中藥注射劑國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的提高速度。本著成熟一批公布一批的原則，分批公布中藥注射劑國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于因藥材基源、藥材資源等問(wèn)題已經(jīng)不能按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的品種、長(zhǎng)期不生產(chǎn)的品種、安全風(fēng)險(xiǎn)大的品種，將予以淘汰。會(huì)議要求，通過(guò)再評(píng)價(jià)進(jìn)一步提高中藥注射劑安全性和質(zhì)量可控性。中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)、各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)都應(yīng)高度重視，做好相關(guān)工作。同時(shí)，鼓勵(lì)支持生產(chǎn)企業(yè)與研究機(jī)構(gòu)、大專(zhuān)院校合作開(kāi)展研究，鼓勵(lì)中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)合作開(kāi)展研究，加強(qiáng)協(xié)作、共同發(fā)展。

　　此外，國(guó)家有關(guān)部門(mén)也非常關(guān)注中藥注射劑的合理使用問(wèn)題，衛(wèi)生部下發(fā)了《中藥注射劑臨床使用基本原則》，以保證中藥注射劑的合理使用。部分地區(qū)的衛(wèi)生部門(mén)還在西醫(yī)醫(yī)生中開(kāi)展了中醫(yī)藥知識(shí)普及培訓(xùn)，以求提高西醫(yī)醫(yī)生合理使用中藥注射劑的水平，以保證患者的健康和安全。